三氟甲基（CF₃）是药物化学中重要的修饰基团，引入该基团可显著改善候选分子的代谢稳定性和生物活性。然而，在未保护的酚和苯胺类化合物上直接实现高区域选择性三氟甲基化，始终是合成化学领域的一项难题。传统化学方法常依赖导向基团或金属催化剂，不仅条件苛刻，选择性也往往欠佳。

为解决这一难题，青岛能源所一碳生物技术研究中心丛志奇研究员团队，基于前期建立的“双功能小分子协同P450酶催化”体系，通过双功能小分子与蛋白质工程改造的协同调控，精准预组装酚/芳胺底物与三氟甲基化试剂的结合构象，严格限定C-CF₃键的形成位点，从而突破了自由基偶联反应区域选择性不佳的局限，首次实现了未保护酚和芳胺类化合物的高邻位区域选择性三氟甲基化。反应选择性最高可达99%，底物催化转化数（TON）最高突破6700。该生物催化体系展现出优异的底物普适性和官能团耐受性：对不同取代的苯酚、苯胺以及杂芳香族酚/胺底物，均能实现高区域选择性三氟甲基化。分子动力学模拟进一步揭示了酶突变体与双功能小分子协同调控底物构象，进而控制区域选择性的分子机制。

此外，半制备规模实验成功制备出两种关键药物中间体：2-三氟甲基-4-氰基苯酚（收率83%）和3-羟基-2-三氟甲基吡啶（收率59%），展现出该体系的良好合成应用潜力。该研究成功搭建了生物催化与有机氟化学之间的桥梁，建立了一种含氟生物活性分子合成的新范式，为药物发现和功能材料创制提供前所未有的工具箱。

该研究成果近日以热点文章发表于国际权威期刊Angewandte Chemie International Edition《德国应用化学》。青岛能源所陈杰博士和姚富泉为论文共同第一作者，丛志奇研究员为通讯作者。研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省泰山学者计划等项目的支持。（文/图 陈杰）

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.7226888

Jie Chen^#, Fuquan Yao^#, Qian Wang, Ying Yang, Zhiqi Cong*. Highly Regioselective Trifluoromethylation of Unprotected Phenols and Anilines Enabled by an Engineered P450 Peroxizyme System. Angew. Chem. Int. Ed. 2026.